槲皮素类的药动学研究

槲皮素类的药动学研究

关键词：槲皮素；药动学；综述

中图分类号：R285．5　文献标识码：A

文章编号：1007—2349(2007)02—0045－02

黄酮类化合物与糖基相连以甙形式广泛存在于各种高等植物，如洋葱、莴苣、荞麦、葡萄酒、苹果等。动物体外实验表明，黄酮类化合物具有抗氧化活性^[1～2]，干扰某些细胞活动。槲皮素是黄酮类化合物中最重要的化合物之一，有研究表明它可抑制动脉粥样硬化早期低密度脂蛋白的氧化改变，能抑制人体U937单核白血球细胞对人主动脉内皮细胞的粘附，阻止心血管疾病的发生。此外，也具有抗癌作用^[3～4]。

人类每天的饮食中，约吸收槲皮素10～20mg。槲皮素及其甙类对人体健康无疑起着重要作用，但对其在体内的吸收途径、代谢形式及体内的活性成份一直有不同争议，有些研究报道甚至相互矛盾。本文将近几年关于槲皮素及甙类的药代动力学研究加以总结，以便为此方面的研究提供一些有用的参考。

1 槲皮素及甙吸收和分布情况的研究

传统理论认为，糖甙类药物为天然前体药物，在体内必须先发生水解生成甙元才能吸收。但最近的许多研究表明，甙可以直接吸收进入体内，只是有些甙吸收后体内浓度极低，受检测器灵敏度限制，才会有以前的片面认识。

1．1对于槲皮素甙和甙元的吸收形式也有不同的认识　杨泓等给大鼠口服银杏叶制剂银可络，发现血中芦丁以原形存在，药时曲线符合一级吸收二室消除模型。Wilfried Andlauer等^[5]考察了芦丁在大鼠小肠的吸收情况。经过LC－MS分析，在动脉血管壁，回收到加入芦丁的10％，原形占5．6％，硫酸盐占2．5％，葡萄糖酸甙占2．0％，表明芦丁结合物被优先吸附到血管。在肠组织中回收到加入量芦丁的1．1％、0．9％以原形存在，硫酸盐和葡萄糖醛酸甙各占0．1％。该研究证实了黄酮甙化合物芦丁在大鼠小肠的吸收主要以甙形式。

1．2槲皮素甙在小肠的吸收可能是通过Na⁺／葡萄糖转运载体(SGLT-1)进行的 Deter等^[6]用大鼠体外小肠粘膜吸收模型，考察了槲皮素-3-葡萄糖和槲皮素-4-葡萄糖存在时对methyl-α-glucopyranoside(MDG)吸收的影响(它主要通过SGLT－1吸收)，发现两种甙对于MDG的吸收都有明显抑制，而槲皮素甙元和芦丁对它没有影响。通过计算最初MDG吸收的药代动力学参数(K_mV_max)，表明它们是一种完全抑制剂。实验表明，含一个糖的甙能干扰SGLT－1的功能，与所连糖基位置无关；而甙元和含两个糖基的甙对它无影响。

由以上看出，对于槲皮素及甙的吸收途径及吸收方式有不同的认识。先前认为甙元在胃吸收，口服约有25％由消化道吸收，而甙先水解生成甙元再吸收。但最近有研究表明，人体没有水解β－甙连接位点的酶，而结肠中各种细菌能水解黄酮甙，因此认为吸收发生在结肠内，同时被肠道菌群降解。后来，在人肝脏、肾及小肠中发现胞质体含β－葡萄甙酶，因此认为槲皮素甙也许通过葡萄糖载体进入肠囊肿，进入门静脉前在此发生水解。也许，甙原形也有吸收，只是血中浓度较低，受最低检测限的限制。

2槲皮素的代谢转化研究

上面已捉到，槲皮素在体内的代谢转化，从胃肠道已经开始。有研究表明，在大鼠、豚鼠及人口服槲皮素后，在尿中出现3，4一二羟基苯乙酸等三种主要代谢产物，用新霉素抑制肠道细菌后，口服槲皮素在尿中就不出现上述代谢物，因此认为肠道细菌可以降解槲皮素，一般认为口服槲皮素后一部分在肠道细菌作用下的代谢途径如下：先开环裂解生成3，4一二羟基苯乙酸，再进一步甲基化或脱羟，生成高香草酸和间一羟基苯乙酸，在体内的最终代谢产物是二氧化碳。口服后的一部分先在胃肠道经水解生成甙元再吸收，进人体内后在肝脏经一系列酶的作用形成结合物的形式存在于血中。早期有人用氘标记考察了芦丁在人血及尿中的代谢产物，主要为高香草酸(HVA)、二羟基苯乙酸(DHPAA)、邻羟基苯乙酸(mHPAA)、二羟基甲苯(DHT)、口一m一羟苯基羟丙酸。

ManachC等^[7]发现大鼠口服芦丁后必须先在盲肠发生水解才能吸收，在血中的存在形式为槲皮素与葡萄糖醛酸及硫酸的结合物形式，甲基化形式存在的异鼠李黄素(槲皮素－3－O－甲基)及柽柳黄素(槲皮素－4－O－甲基)。口服含槲皮素的饮食2h后在血中测到槲皮素的代谢物，而口服芦丁的饮食4h后才能在血中检测到。在12～24h，芦丁完全水解成槲皮素。大鼠口服槲皮素后，吸收后的80％在血浆中代谢成异鼠李黄素，血中存在槲皮素及异鼠李黄素的结合物，提示肝脏有较高的首过效应，同时认为异鼠李黄素是槲皮素在人及大鼠中的主要代谢产物。

等^[8]在12名健康人身上考察两种甙(槲皮素－4－O-葡萄糖和芦丁)的代谢情况，以HPLC检测代谢物，在血和尿中未发现槲皮素甙元，以LC—MS／MS分析发现4～5个槲皮素的葡萄糖醛酸结合物，以其中一种为主，其它几种较少。葡萄糖醛酸甙的药一时曲线显示出平行吸收和消除，说明几种代谢物之间没有相互转化。异鼠李黄素是检测到的唯一含完整黄酮环的代谢物，在血及尿中仅以结合物形式存在。经葡萄糖醛酸酶水解后，血中总异鼠李黄素约为总槲皮素的十分之一。本实验在血浆中仅发现葡萄糖醛酸盐的结合形式，没有发现硫酸盐形式。槲皮素－4－O-葡萄糖在肠上端吸收后，由于没有细菌水解，因此糖的水解可能发生在肠壁上。

3结论

目前，对于槲皮素及其甙的研究较多，但许多报道相互矛盾。首先是吸收部位存在不同的认识，有人认为是胃，有人认为是结肠或盲肠。至于到底是以原形还是以分解成甙元的形式吸收，还有待进一步的研究。对于体内存在成份的研究，大都是先用β－葡萄糖醛酸酶及硫酸酯酶水解，再测定总的槲皮素甙元，但这无法回答体内结合物到底是甙元的结合物还是甙的结合物，因为β－葡萄糖醛酸酶也能水解甙元与葡萄糖的连接键。体外实验是以槲皮素为研究对象，可体内并不存在槲皮素的游离形式，而是结合物形式。对于槲皮素甙类生物利用度的研究，都是以酶水解后测定槲皮素甙元为检测指标，这没有考虑到甙和甙元的差别，也不能说明它们之间的药理作用差异，即药代动力学的检测指标是否与药理作用相符合。另外，有人体实验表明槲皮素的消除半衰期少于2h，这表明槲皮素无法进入许多器官，这不能很好解释它的抗氧化及抗癌作用，因此代谢物的药理作用也值得进一步研究。

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